冻干法在保存方面的应用

一、 引言

冻干法是将含水的物质先冻结成固态，然后在一定的真空和加热条件下，使其中的水分从固态直接升华成气态，以除去水分而保存物质的方法。相比其它干燥方法例如烘干及真空干燥等方法具有以下突出的优点：（1）由于物品在低温下干燥，使物品的活性不会受到损害。例如疫苗、菌类、病毒、血液制品等干燥保存；（2）对于一些易挥发的物品宜采用冻干方法；（3）物品干燥后体积、形状基本不变，物质呈海绵状无干缩。复水时能迅速还原成原来的形状；（4）物品在真空下干燥，使易氧化的物质得到保护；（5）除去了物品中95%以上的水分，能使物品长期保存。由于冻干技术具有这些的优点，因此它在各个领域的应用十分广泛。

冻干技术在药品制备存储方面具有广阔的天地[1]。在西药制备方面，如抗菌素、抗毒素、诊断用品和疫苗等，利用冻干技术制造出的药品特征结构稳定，生物活性基本不变。在药品冷冻干燥过程中*在计算机自动控制下，干燥结束后在真空状态下压塞密封，避免了药品污染。药品排除了95%~99%的水分，能在常温下长期保存。在中药制备方面，利用冻干技术能zui大限度地保存药物的有效成分的活性，能够较好地保持药材的外观品质、颜色、气味。水分基本上被干燥干净，能够长期保存。例如人参、冬虫夏草、山药等。

利用冻干技术可以制作生物标本、保存活组织等[2]。例如用于动物异种移植或同种移植的皮层、角膜、骨骼、主动脉、心瓣膜等边缘组织在低温冷冻干燥下保存能大大提高这些组织的复活率。

采用冻干技术进行制作的食品具有非常*的特点。基本保持了食品原有的色、香、味、形，维生素和蛋白质等营养物质损失少，而且不用冷藏，在密封包装后可在常温下长期储存。在食用或加工前复水快，可直接食用或烹调。例如咖啡、茶叶、鱼肉蛋类、海藻、水果、蔬菜、调料、豆腐、方便食品等。在营养品的保存方面采用真空冷冻干燥，例如蜂王浆、蜂蜜等。

二、 冻干技术的原理

冻干法是将含水物料冻结后，在真空环境下升华，使物料中水分直接除去，从而使物料脱水获得干燥制品的过程。冻干法属于物理脱水，其工作原理主要依据水的三相平衡图。水的状态有固态、液态、气态等三种状态，在不同的气压、温度下水的三种状态不同，如图一所示。

水的三种聚集态随温度和压强的不同而变化，以压强为纵标，温度为横坐标来表示水的聚集态，称为水的相平衡图。由图可以看出，曲线把相图分成三个区域，即气相、液相、固相。OS曲线为气固两相平衡共存的状态称为升华线，这时的水蒸气压强为水的饱和蒸汽压；OL曲线为液固两相平衡共存的状态称为融化线；OK曲线为气液两相平衡共存的状态称为沸腾线。K为水的临界点，在此点以下不存在液态水。水的临界点的温度为374℃，压强为2.11×107 Pa。若水蒸汽的温度高于其临界温度374℃时，无论怎样加大压力，水蒸汽也不能变成水。三条曲线的交点O温度为0.01℃，压强为610.5Pa，是水的三相平衡共存的状态，称为水的三相点。若将冰面的压强保持610.5Pa并给冰加热，冰直接由固态变成气态，这个过程叫升华。冻干就是在低温下抽真空，使冰面压强降低，水直接由固态变成气态从物质中升华出去，从而达到除去水分的目的。

三、

冻干的一般过程

1、 预冻

预冻是把制品冷冻，目的是为了固定产品，以便在一定的真空度下进行升华。预冻的好坏对物品以后干燥升华的质量和效率具有非常重要的作用。如果产品没有冻实，则抽真空时产品会沸腾并冒出瓶外；如果产品温度冷冻过低，则不仅浪费了能源和时间，而且还会降低某些产品的存活率。预冻之前应该确定三个因素：一是预冻的速度，二是预冻的zui低温度，三是预冻的时间。冻干制品升华前，必须冻结到一定的温度。这个温度应设在制品的共晶点以下10~20℃左右。共晶点是指物品内部所有成分都同时冻结的温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转向固态的zui高温度。一般制品在预冻到达zui低温度1~2个小时之后就可以进行抽真空。

制品的冻结方法有两种：（1）低温快冻，低温快冻（10~15℃/分）对于保证质量有利，形成微结晶，得到的制品外观好，溶解速度也快，但形成微结晶则不利于加快冻干速度。（2）低温慢冻，低温慢冻（1℃/分）形成粗晶粒，对提高冻干效率有利，但慢冻一般对制品质量，特别是含活性的酶类或活菌病毒等的存活率极为不利。对于采取哪一种预冻的方法应根据具体实验来定。 2、升华干燥

升华干燥阶段也叫*干燥阶段，物品中的水分大部分都是在这一阶段中除去的。冻结后的制品置于密闭的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸气逸出而使产品脱水干燥。干

图一 水的三相平衡图

燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成以后升华水蒸汽的逸出通道。已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。当全部冰晶除去时，*阶段就完成了，此时除去全部水分的90%左右。制品在升温融化过程中，当达到某一温度时，固体中开始出现液态，此是的温度称为溶液的共熔点。冻干层的温度和升华界面的温度必须控制在产品共熔点以下，才不致使冰晶溶化。为了使升华出来的水蒸气具有足够的推动力逸出产品，必须使产品内外形成较大的蒸气压差，因此在此阶段中箱内必须维持高真空。水蒸气在冷凝器中凝结成冰。 3、 解析干燥

解析干燥也叫第二次干燥阶段。在*阶段干燥中除去的大部分是游离状态的水，而在干燥制品的毛细管壁和极性基因上还吸附有一部分水分，这些水分是靠极性键结合在制品中的。当它们达到一定含量时，就为微生物的生长繁殖和某些化学反应提供了条件。实验证明，即使是单分子层吸附的低含水量，也可能成为某些化合物的溶液，产生与水溶液相同的移动性和反应性。为了改善产品的储存稳定性，延长其保存期，需要除去这些水分。这就是解吸干燥的目的。二次干燥时间由制品中的水分的残留量来决定。二次干燥过程中，在确保制品热力学稳定性的条件下，应尽量提高产品的温度，为了增强搁板的热传递能力应适当控制冻干箱的真空度，以缩短二次干燥的时间。制品已干燥部分构成“骨架"，当温度上升一定的数值时，其刚度降低，变的有粘性而塌陷，封闭了已干部分的海绵状微孔，阻止升华的进行，升华速度减慢。此时的温度称为崩解温度，也称塌陷温度。因此在第二次干燥阶段产品温度不能超过崩解温度，否则就会造成制品融化报废。在第二阶段干燥后，产品内残余水分的含量视产品的种类和要求而定。一般在0.5%~4%之间。 4、 冻干曲线的制定

冻干技术的关键是要对制品冷冻干燥过程的每一个阶段各个参数进行全面的控制，才能得到的干燥制品。冻干曲线就是冷冻干燥过程的基本依据，表示冻干过程中产品的温度、压力随时间变化的关系曲线。由于制品的温度与搁板温度或箱内温度有一定的依从关系，而且设备很难控制产品表面的压力，所以实践中冻干曲线用搁板的温度与时间的温度曲线来表示。为了检测冻干过程的主要参数，配自动记录仪的冻干机会自动记下搁板的温度、制品温度、水汽凝结器温度、冻干箱压力等四个参数和时间的曲线，这些均为冻干曲线。冻干曲线的形状与制品的性能、装量的多少、分装容器的种类、冻干机的性能等诸多因素有关。即使同一制品，生产厂家不同，其冻干曲线亦不*一样。因此应根据各自的具体条件，用实验定出*的冻干曲线。

冻干曲线制定过程是，根据所获取制品的共熔点温度、崩解温度、*预冻速率和残水含量等参数，和所用冻干机的性能，初步拟订出搁板温度曲线和冻干箱的压力曲线，用此曲线在实验冻干机上试验。根据测量并记录的搁板温度、制品冻层温度、制品干层温度、冻干箱压力、冷阱温度等参数，随时修改冻干曲线中不合理部分。由检测和观察确定升华阶段结束和解吸干燥结束的时间，冻干结束后，对产品质量和含水量进行检测。根据所得冻干过程参数的数据，重新拟订冻干曲线并进行试验，直到得到较为满意的曲线为止。结合生产用冻干机的性能，将上述曲线修改不合理部分，直到获得成熟的冻干曲线 。

四、 冻干设备的结构

冻干设备是冻干技术实现的物质基础。根据冻干制品的物质、要求、用途等不同，相应的冻干设备也不同。冻干设备的结构形式是多种多样的，但无论何种冻干设备均由干燥箱、冷凝器、制冷系统、真空系统、循环系统、控制系统等组成。有的冻干设备中干燥箱和冷凝器做成一体，这种冻干机的优点是节省能源，成本低。缺点是水蒸气会返回到干燥箱内，影响干燥的效率。大部分冻干机都是干燥箱和冷凝器分离的，它们之间由一个隔离阀进行分开。这种类型的冻干机设备成本高，但捕水效果好。 1、干燥箱

干燥箱是冻干机中重要的部件之一，它的性能好坏，直接影响到整个冻干机的性能。箱体外部有加强筋增加了箱体的强度，以防抽真空时箱体变形。箱体应具有良好的密封性能，以减少箱体的真空泄露。箱体是由不锈钢制造的焊接机构，所有的内部焊接点是圆滑形的并和表面的材料齐平。箱体上提供了许多进入箱体的管道元件，其内表面被抛光。为了方便清洗，所有箱体的内部角落是圆形的。

在箱体的内部有放置制品的搁板，搁板通过液压系统能上下移动，在移动时不能倾斜以防搁板卡死。在干燥结束后，通过搁板实现自动加塞。箱内零部件布置应尽量少，以减少升华水蒸汽流向冷凝器的流动阻力。搁板要有一定的冷却和加热速率，冷却速率一般要求为0.1-1.5℃/min，加热速率为0.1-0.2℃/min。搁板要求平整、光滑、传热性能好，以减少传热热阻和传热温差。搁板各部分的温度应均匀一致，这样才能使制品在冻结和升华时的温度均匀一致。搁板要有一定的强度，以便能够承受加塞压力而不至于产生搁板弯曲。

箱体的底部被设计成倾斜的是为了方便排水。为了防止小瓶或者塞子掉到排水口并阻塞排水阀，箱体排水口用可移动的不锈钢护盖盖住。两个视窗被安装在箱体的侧边，以观察冻干产品。箱体的外表面是绝热的并用一个抛光处理的不锈钢盖进行覆盖。

箱体有主门和小门，主门的大小能允许安装和移动板层，由不锈钢制造，带有圆滑焊点，建在洁净室内。箱门能够被打开超过100度以方便装载和卸载产品。箱门的内表面被抛光到小于0.4微米Ra的粗糙度。箱门的周边有一个沟槽来安置适合真空应用的硅橡胶垫圈，箱门采用硅酮密封，适合蒸汽灭菌应用。主门安装在机房里并且仅仅被用来维修用。

小门被安装在箱体主门的对面并用伺服电机驱动。冻干机的装料可以通过小门来执行。小门的形状是矩形的以允许搁板无障碍的进入。小门的凸缘采用一个双重的硅橡胶垫圈系统进行密封，分别应用在真空（内部密封）和蒸汽（外部密封）的场合。

搁板包含产品支架、补偿板、压板、反压板等等。板层通过带有机架的一系列导向杆悬挂在压板上。补偿板和其它的板层具有相同的尺寸并被安装在顶部放置产品的板层上面，为了维持同其它板层有相同的热环境。

板层由不锈钢制造并带有中空结构，内部是穿过板层的硅油传热通道挡板。每个放置产品的板层都带有栅栏，以防止在手动装载时制品从板层上被推掉。 2、冷凝器

在冷冻干燥时须不断地排除制品中的水蒸气，既利用被冷却的表面来使水蒸气凝结成冰，这种容器称为冷凝器或冷阱。水蒸气凝结器安装在干燥箱与真空泵之间，水蒸气的流通是靠箱体与水蒸气凝结器之间的温差热形成的压力差作为推动力，故水蒸气凝结器制冷表面的温度要比干燥箱的低。冷凝器应有足够的强度以致抽真空的时候不会发生形变，而且其密封应满足真空密封的要求。

冷凝器的结构形式有很多种，按放置的方式分有立式与卧式，按圆筒内凝结面的形状分单螺旋管式、多层螺旋管式、蛇管式和板式等。冷凝器和箱体是分离的，由主隔离阀进行隔离。冷凝器在箱体的后面，竖直放置。冷凝器内部有一组冷凝盘管，通过制冷剂直接膨胀来冷却。冷凝器的温度由温度探测器来监视，冷却的极限温度是-75摄氏度。

3、制冷系统

制冷系统在冻干设备中zui为重要，被称为“冻干机的心脏"。制冷系统由制冷压缩机、冷凝器、蒸发器和热力膨胀阀所构成，主要是为干燥箱内制品前期预冻供给冷量，以及为后期冷阱盘管捕集升华水蒸气供给冷量。冷冻干燥过程中常常要求温度达到-50℃以下，因此在中、大型冷冻干燥机中通常采用两级压缩进行制冷。主机选用活塞式单机双级压缩机，每套压缩机都有独立的制冷循环系统，通过板式交换器或冷凝盘管，分别服务于板层和冷凝器。根据控制系统的运行逻辑和阀门控制，压缩机可以独立制冷板层或制冷冷凝器。在制冷系统中，除装有显示的高、中、低压、油压力表外，还装有各种压力控制器。当压力出现时，相应压力继电器及时动作，保护压缩机。当控制电源接通后，低压压力超过低压压力控制器的设定值时，压缩机自动收液。电磁阀是在压缩机停车时切断高压液体之用，以免压缩机停车后大量液体进入蒸发器，当压缩机再次启动时避免液击，起到压缩机的保护作用。

冷凝器冷却靠制冷剂直接膨胀获得，每组冷凝器盘管配备一台压缩机制冷系统，一个测温探头分别对一组盘管进行测试。

4、 真空系统

 制品中的水分只有在真空状态下才能很快升华，达到干燥的目的。冻干机的真空系统由冻干箱、冷凝器、真空阀门、真空泵、真空管路、真空测量元件等部分组成。

系统采用真空泵组，组成强大的抽吸能力，在干燥腔室和冷凝器形成真空。一方面促使干燥腔室内的水份在真空状态下升华；另一方面该真空系统在冷凝器和干燥腔室之间形成一个真空度梯度（压力差），使前箱水分升华后被冷凝器捕获。

真空系统的真空度应与制品的升华温度和冷凝器的温度相匹配，真空度过高或过低都不利于升华。干燥箱的真空度应控制在设定的范围之内，其作用是可缩短制品的升华周期，对真空度控制的前提是真空系统本身必须具有很少的泄漏率。真空泵有足够大的功率储备，以确保达到极限真空度。 5、 循环系统

     冷冻干燥本质上是依靠温差引起物质传递的一种工艺技术。物品首先在板层上冻结，升华过程开始时，水蒸汽从冻结状态的制品中升华出来，到冷阱捕捉面上重新凝结为冰。为获得稳定的升华和凝结，需要通过板层向制品提供热量，并从冷凝器的捕捉表面去除水分。搁板的制冷和加热都是通过导热硅油的传热来进行，为了使导热硅油不断地在整个系统中循环，在管路中要增加一个循环泵，使得导热硅油强制循环。循环泵一般是一个泵体两个电机，平时工作时，只有一台电机运转，假使有一台电机工作不正常时，另外一台会及时切换上去。这样系统就有良好的备份功能，适用性宽。在泵的出口处，一般要安装一个反映出口压力的压力表和一只压力继电器，同时在电加热管上面加配一只超温报警继电器。

6、控制系统

在冻干设备上，人们经常要按照一定的要求启动制冷机、真空系统、打开或关闭各种控制阀门，或者使真空室中的压力按预定值进行操作，这就是所谓的冻干机控制。控制系统采用PC作为上位机进行与设备进行通信，PLC作为下位机来时时监控设备的运行状态，执行冷冻干燥的运行逻辑顺序。当操作者通过鼠标和键盘使用PC时，PLC在后台执行操作。利用程序控制仪编制程序，与其它仪表相配合，控制整个冻干过程，直到冻干结束自动停车，这样的冻干机控制系统称为微处理控制系统。微处理机控制系统由可编程序控制器PLC、触摸屏、记录仪、PC机、打印机、外围继电器，传感器等设备组成（如图二所示）。

总之冻干机不是各种零部件的简单的组合，而使和真空冻冻干燥技术和各种工艺结

合为一体的一个系统。而且冻干机*在无菌隔离的状态下运行，使制品不会受到污染。在物品保存方面具有广阔的应用前景。

 五、  总结  冻干技术是一门新兴的技术，在食品和医药行业具有非常好的应用前景。随着人们的生活水平的提高，对冻干的制品的需求很大。但是好的冻干技术应具备一下三个条件:（1）处方。真空冷冻赶干燥技术处方决定了制品的好坏和品质。处方的组成直接关系到以后冷冻、升华等步骤的实施。处方应包括活性成分、赋形剂、工艺用水等等。活性成分是冷冻干燥后留下的制品。赋形剂必须是化学惰性的，目的是使某些制剂能够成功地进行冻干，改善冻干产品的溶解性和稳定性，或者使动感产品有美观的形状等。工艺用水作为制品的溶解剂，在冻干过程中需要除去的部分。（2）好的冻干曲线。冻干曲线是冻干机进行控制的依据，因此冻干曲线的好坏直接影响冷冻干燥的质量。冻干曲线主要包括搁板的温度、冷凝器的温度、和冻干箱的真空度。（3）的冻干设备。一台好的冻干设备应满足GMP、cGMP、FDA等的要求，稳定性好，可以进行手动或者自动控制，在线调节参数，具有很强的重演性。.